Zusammenhänge zwischen zirkulierenden microRNAs und Lipiden

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7580 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Lipidreiche koronare atherosklerotische Plaques verursachen häufig einen Myokardinfarkt (MI), und zirkulierende Biomarker, die den Lipidgehalt widerspiegeln, können das Risiko eines Herzinfarkts vorhersagen. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen zirkulierenden microRNAs (miRs) und lipidreichen Koronarplaques bei 47 mit Statin behandelten Patienten (44 Männer) mit stabiler koronarer Herzkrankheit, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzogen. Wir haben den Lipidgehalt in nicht ursächlichen Koronararterienläsionen mit Nahinfrarotspektroskopie beurteilt und das 4-mm-Segment mit dem höchsten gemessenen Lipid-Kernbelastungsindex (maxLCBI4mm) ausgewählt. Lipidreiche Plaques wurden als Läsion mit maxLCBI4mm ≥ 324,7 vordefiniert. Wir analysierten 177 zirkulierende miRs mit quantitativer Polymerasekettenreaktion in Plasmaproben. Die Assoziationen zwischen miRs und lipidreichen Plaques wurden mit elastischem Netz analysiert. miR-133b war das miR, das am stärksten mit lipidreichen Koronarplaques assoziiert war, mit einem geschätzten Anstieg der Wahrscheinlichkeit von lipidreichen Plaques pro Einheitszunahme bei miR-133b um 18 %. Bei der Bewertung der Unsicherheit durch Bootstrapping war miR-133b in 82,6 % des neu abgetasteten Datensatzes vorhanden. Die Einbeziehung etablierter kardiovaskulärer Risikofaktoren schwächte den Zusammenhang nicht ab. Es wurden keine Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den anderen analysierten miRs und lipidreichen Koronarplaques gefunden. Auch wenn die Beweise für einen Zusammenhang bescheiden waren, könnte miR-133b ein potenzieller Biomarker für anfällige Koronarplaques und das Risiko eines zukünftigen Herzinfarkts sein. Der prognostische Wert und die klinische Relevanz von miR-133b müssen jedoch in größeren Kohorten beurteilt werden.

Koronare Atherosklerose, kompliziert mit Plaque-Ruptur oder -Erosion, führt häufig zu einem Myokardinfarkt (MI)1. Es wurde gezeigt, dass ein hoher Lipidgehalt in koronaren atherosklerotischen Läsionen das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie MI2,3,4,5,6 erhöht. Beispielsweise zeigten Erlinge et al.6, dass Patienten mit einer oder mehreren unbehandelten lipidreichen Koronararterienläsionen, definiert als Plaque mit einem maximalen Lipidkernbelastungsindex innerhalb einer Segmentlänge von 4 mm über die gesamte Läsion (maxLCBI4mm) von ≥ 324,7, hatten ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse, die nicht durch Läsionen verursacht wurden. Die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) ist eine intrakoronare Bildgebungsmethode, mit der der Lipidgehalt in koronaren atherosklerotischen Läsionen identifiziert werden kann7, ihre Anwendung und ihr invasiver Ansatz sind jedoch in der heutigen klinischen Praxis nicht etabliert. Daher ist es von klinischem Interesse, nicht-invasive Biomarker zu identifizieren, die den Lipidgehalt in Koronarplaques widerspiegeln.

Zirkulierende microRNAs (miRs) stellen vielversprechende Biomarker für anfällige koronare Plaque-Eigenschaften und das damit verbundene MI-Risiko dar. miRs sind kleine endogene nicht-kodierende RNAs, die die posttranskriptionelle Genexpression von fast 60 % der menschlichen Protein-kodierenden Gene regulieren8. Sie sind wesentliche Vermittler vieler molekularer Wege und Funktionen und bekanntermaßen an den meisten Prozessen im Zusammenhang mit der Pathologie der koronaren Atherosklerose beteiligt und tragen zur Bildung, Progression, Ruptur und Erosion von Plaque bei9. Bisher wurden mehrere zirkulierende miRs als potenzielle prognostische und diagnostische Biomarker sowohl für akute als auch chronische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) vorgeschlagen10,11,12. Dennoch haben nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen zirkulierenden miRs und anfälligen koronaren Plaquemerkmalen untersucht, die mit fortschrittlichen bildgebenden Verfahren beurteilt wurden13,14,15,16,17,18. Keines der durchgeführten Studien hat den Lipidgehalt mithilfe von NIRS bewertet, und die Studien sind durch die Einbeziehung einiger weniger vordefinierter miRs begrenzt. Daher wollten wir in der vorliegenden Studie untersuchen, ob zirkulierende miRs im Plasma mit lipidreichen Koronarplaques, gemessen als maxLCBI4mm ≥ 324,7 durch NIRS, bei mit Statin behandelten Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) assoziiert sind.

Diese Post-hoc-Studie verwendete Basisdaten aus der randomisierten kontrollierten Studie „Impact of Cardiac Exercise Training on Lipid Content in Coronary Atheromatous Plaques Evaluated by Near-Infrared Spectroscopy“ (CENIT)19. Die Studie wurde auf Clinicaltrials.gov (NCT02494947) registriert, von der Ethikkommission Zentralnorwegens genehmigt (2015/210) und in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Patienten, die sich 2016–2019 im St. Olavs Hospital in Trondheim, Norwegen, einer Koronarangiographie unterzogen und bei denen eine hämodynamisch signifikante Koronararterienstenose in einem oder mehreren epikardialen Gefäßen diagnostiziert wurde, die eine perkutane Koronarintervention (PCI) erforderten, wurden auf Einschluss untersucht. Um für die Aufnahme in Frage zu kommen, mussten die Patienten ≥ 6 Wochen vor der intrakoronaren Bildgebung eine stabile Statintherapie erhalten und keine vorherige Koronararterien-Bypass-Operation oder andere entzündliche Erkrankungen außer Arteriosklerose gehabt haben. Von 60 Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Nach der erfolgreichen Implantation eines medikamentenfreisetzenden Stents und der Verabreichung von intrakoronarem Nitroglycerin (200 µg) wurde, sofern möglich, bei nicht ursächlichen Koronarläsionen eine Dreigefäßbildgebung mittels Nahinfrarotspektroskopie und intravaskulärem Ultraschall (NIRS-IVUS) durchgeführt. Der kombinierte NIRS-IVUS-Katheter (TVC-MC8-Modellsystem mit einem 3,2-Fr-40-MHz-Katheter, Infrarotx, Burlington, Massachusetts) wurde so distal wie möglich in der Koronararterie positioniert und automatisch mit einer festen Geschwindigkeit von 0,5 mm/s zurückgezogen. Die kommerzielle Software Pie Medical Imaging Software (CAAS Intravaskuläre) wurde von einer unabhängigen Kerneinrichtung (KCRI, Krakau, Polen) zur Analyse anonymisierter Angiogramme und intrakoronarer Bilddaten verwendet. NIRS generiert Chemogramme mit farbcodierten Pixeln, die von Rot bis Gelb reichen und die Wahrscheinlichkeit von lipidreichen Plaques veranschaulichen, wobei gelbe Pixel die höchste Wahrscheinlichkeit darstellen (Abb. 1). Dies ermöglichte die Berechnung des Lipid Core Load Index (LCBI), der zwischen 0 und 1000 liegt, was dem Prozentsatz der gelben Pixel20 entspricht. In der vorliegenden Studie wurde das Koronararteriensegment mit dem höchsten gemessenen Lipidgehalt, definiert als maxLCBI4mm, als Zielsegment ausgewählt. Die Patienten wurden basierend auf ihren maxLCBI4mm-Werten weiter in zwei vordefinierte Gruppen eingeteilt: maxLCBI4mm < 324,7 und maxLCBI4mm ≥ 324,7, wobei maxLCBI4mm ≥ 324,7 Koronarplaques mit hohem Lipidgehalt darstellt, vordefiniert als lipidreiche Plaques, mit einem erhöhten Risiko für zukünftige Koronarereignisse6.

Plaque-Lipidgehalt in der Zirkumflexarterie, gemessen durch Nahinfrarotspektroskopie. Links: Querschnittsbild mit umgebenden farbcodierten Pixeln, die die Lipidansammlung innerhalb der Plaques darstellen. Rechts: Chemogramm, das die schwerste Läsion mit maxLCBI4mm von 645 zeigt. Farbcodierte Pixel reichen von Rot bis Gelb mit zunehmender Wahrscheinlichkeit von Lipiden. maxLCBI4mm maximaler Lipid-Kernbelastungsindex innerhalb eines 4-mm-Segments über die gesamte Läsion.

Am Morgen, am Tag nach den intrakoronaren Bildgebungsverfahren, wurden nüchterne venöse Blutproben in 5-ml-Ethylendiamintetraessigsäureröhrchen gesammelt, 20 Minuten lang bei 20 °C bei 3000 × g zentrifugiert (Rotina 420R, Hettich zentrifugen), aliquotiert und aufbewahrt − 80 °C Gefrierschrank bis zur miR-Analyse. Zusätzliche Blutproben wurden auf Gesamtcholesterin, Gesamttriglyceride, LDL-Cholesterin (LDL-C), HDL-Cholesterin (HDL-C), Lipoprotein (a), Apolipoprotein-B, Apolipoprotein-A1, glykiertes Hämoglobin A1c, Hämoglobin und Kreatinin analysiert Standardverfahren im Krankenhaus in der Abteilung für medizinische Biochemie des St. Olavs Hospital. Zum Zeitpunkt der Aufnahme wurden Informationen zu Anthropometrie und kardiovaskulären Risikofaktoren aus den Krankenakten des Krankenhauses gesammelt. Dazu gehörten Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index (kg·m−2), Diabetes mellitus, systolischer und diastolischer Blutdruck, Raucherstatus, andere Komorbiditäten, Medikamente, frühere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KHK, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder Aorta). Krankheit), Vererbung für CVD [Verwandter ersten Grades mit CVD vor dem Alter von 55 Jahren (Vater) und 65 Jahren (Mutter)], Hyperlipidämie und medizinisch behandelter Hypertonie. Die beiden letztgenannten Erkrankungen wurden definiert als ob diese Erkrankung bereits vor der Aufnahme in die vorliegende Studie von einem Allgemeinarzt oder in einer Ambulanz diagnostiziert worden war oder nicht.

Gefrorene Plasmaproben wurden zur miR-Isolierung und -Quantifizierung an Qiagen Genomic Services (Hilden, Deutschland) gesendet. Die Plasmaproben wurden auf Eis aufgetaut und in einer Mikrozentrifuge bei 4 °C 5 Minuten lang bei 3000 × g zentrifugiert. Ein Aliquot von 200 μl wurde weiter in ein FluidX-Röhrchen überführt und 1 Minute lang mit 60 μl Lyselösung BF (enthaltend RNA-Spike-In-Template-Gemisch und 1 μg Träger-RNA pro 60 μl Lyselösung BF) gemischt, bevor es 7 Minuten lang inkubiert wurde bei Raumtemperatur. Darüber hinaus wurden den Proben 20 μL Proteinpräzipitationslösung BF zugesetzt. Das miRCURY RNA Isolation Kit (Biofuids; Hochdurchsatz-Bead-basiertes Protokoll v.1, Hilden, Deutschland) wurde verwendet, um RNA aus den Proben in einem automatisierten 96-Well-Format zu extrahieren, und gereinigte Gesamt-RNA wurde in 50 μl eluiert. Vorgemischte RNA-Spike-Ins, einschließlich UniSp2, UniSp4 und UniSp5, wurden der Reinigung als RNA-Extraktionskontrollen zugesetzt, um Unterschiede in der Extraktionseffizienz festzustellen. In späteren Schritten wurde UniSp3 hinzugefügt, um die Hemmung auf der Ebene der quantitativen Polymerasekettenreaktion (qPCR) zu kontrollieren.

Insgesamt 7 μl RNA wurden in 35 μl-Reaktionen unter Verwendung des miRCURY LNA RT Kit (QIAGEN) revers transkribiert (RT) in komplementäre DNA (cDNA). Das vorgemischte Spike-In, UniSp6, wurde im RT-Schritt als cDNA-Synthesekontrolle hinzugefügt, um zu bestätigen, dass RT und Amplifikation in allen Proben mit gleicher Effizienz erfolgen. Die cDNA wurde 50-fach verdünnt und in 10-μL-PCR-Reaktionen unter Verwendung des miR Ready-to-Use PCR, Serum/Plasma Focus Panel mit miRCURY LNA SYBR Green Mastermix getestet. Jeder miR wurde einmal durch qPCR getestet. 177 miRs wurden in das vordefinierte Serum/Plasma-Fokus-Panel aufgenommen und in den Proben analysiert. Eine Probe ohne Vorlage (Negativkontrolle) wurde in den RT-Schritt einbezogen und wie die Proben profiliert, um eine mögliche RNA-Kontamination im RT-Schritt zu erkennen.

Die Amplifikation wurde in einem LightCycler® 480 Real-Time PCR System (Roche) in 384-Well-Platten durchgeführt. Die Amplifikationskurven wurden mit der Roche LC-Software analysiert, sowohl zur Bestimmung der Quantifizierungszyklen (Cq), nach der Methode der 2. Ableitung als auch zur Schmelzkurvenanalyse. Alle Proben wurden auf eindeutige Schmelzkurven untersucht und die Schmelztemperatur wurde auf die Einhaltung der bekannten Spezifikationen für die Analyse überprüft. Der Cq-Wert aller Tests wurde mit dem Hintergrundwert der Negativkontrollprobe verglichen und musste mit 5 Cq weniger als der Negativkontrolle nachgewiesen werden. Die Qualitätskontrollprüfung der Spike-in-Roh-Cq-Werte, der Hämolysewerte, des durchschnittlichen Cq-Werts für die ausgedrückten miRs und der Hauptkomponentenanalyse der Proben wurde in Zusammenarbeit mit Qiagen Genomic Services durchgeführt, um abweichende Proben zu erkennen, die für statistische Analysen ungeeignet sind. Alle Daten wurden auf den Durchschnitt der in allen Proben nachgewiesenen Tests (globaler Mittelwert) normalisiert, da dies als der stabilste Normalisierer unserer Daten erkannt wurde (NormFinder-Software)21. Die Formel zur Berechnung des normalisierten Cq lautete: Globaler mittlerer Cq (Probe 1) – Test-Cq (interessierender miR in Probe 1), globaler mittlerer Cq (Probe 2) – Test-Cq (interessierender miR in Probe 2) und so weiter alle enthaltenen Proben.

Zur Analyse der Daten wurden IBM SPSS Statistics (Version 27.0, Armonk, NY: IBM Corp) und R22 verwendet. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert mit Standardabweichung und kategoriale Daten als Häufigkeiten mit Prozentsätzen dargestellt. In die statistischen Analysen wurden miRs einbezogen, die in ≥ 80 % der Studienpopulation vorhanden waren. Für miR-Konzentrationen unterhalb der Nachweisgrenze wurde die niedrigste gemessene Konzentration im spezifischen Test verwendet. Shapiro-Wilk-Tests und QQ-Plots wurden verwendet, um die Normalverteilung von miRs und kontinuierlichen Patientencharakteristikdaten zu bewerten. Univariable Analysen für den Zusammenhang zwischen den Konzentrationen jedes miR und dichotomisierten maxLCBI4mm (maxLCBI4mm < 324,7 oder ≥ 324,7) wurden je nach Bedarf durch unabhängige Proben-t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt. Angepasste p-Werte wurden mit der Benjamini-Hochberg-Methode berechnet, wobei die Falscherkennungsrate auf 0,05 eingestellt wurde. Die Patienteneigenschaften wurden zwischen den Gruppen durch unabhängige Stichproben-T-Tests, Mann-Whitney-U-Tests oder Chi-Quadrat-Tests verglichen, je nach Bedarf, und P < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

Für multivariable Analysen wurde die bestrafte logistische Regression durch die elastische Netzmethode verwendet, die im glmnet-Paket in R23 implementiert ist. Elastic Net führt gleichzeitig Parameterschätzung und Modellauswahl durch. Die Komplexität des Modells wird durch die Auferlegung einer Strafe reduziert, sodass die Regressionskoeffizienten für Variablen mit niedrigem Vorhersagewert gegen Null (Odds Ratio (OR) = 1) oder für einige Variablen auf genau Null schrumpfen. Das elastische Netz ist eine Kombination aus dem kleinsten absoluten Schrumpfungs- und Auswahloperator (Lasso) und der Ridge-Regression [wie durch einen Parameter α (0,1) angegeben]. Es wurde ein Modell verwendet, das näher am Lasso als am Grat liegt (α = 0,9). Der Schrumpfungsgrad wurde durch zehnfache Kreuzvalidierung bestimmt. Die zehnfache Kreuzvalidierung wurde zehnmal wiederholt, um den Zufallseffekt bei der Auswahl der zehnfachen Werte zu verringern, und die Strafe wurde so gewählt, dass der Durchschnitt der zehn mittleren Abweichungen minimiert wurde. Die Unsicherheit des geschätzten OR aus dem elastischen Netz wurde durch Bootstrapping bewertet. Das Anpassungsverfahren wurde für 1000 Bootstrap-Proben wiederholt und die Unsicherheit für jede Variable wurde durch den Anteil der Bootstrap-Proben dargestellt, deren Koeffizient im geschätzten Modell nicht auf Null (ODER nicht auf 1) gesetzt war. Es wurden Modelle für zwei Sätze von Prädiktoren geschätzt: ein Modell, das nur miRs umfasste (N = 160), und ein Modell, das sowohl miRs als auch etablierte Risikofaktoren für CVD umfasste (n = 174). Zu den Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehörten Alter, Body-Mass-Index, Rauchen, medizinisch behandelter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Vererbung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, frühere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Gesamtcholesterin, LDL-C, HDL-C, Gesamttriglyceride, LDL-C/HDL-C und Lipoprotein (a). Für jedes Modell werden die zehn wichtigsten Variablen, basierend auf der prozentualen Einbeziehung in die 1000 Bootstrap-Stichproben, im Abschnitt „Ergebnisse“ dargestellt. Die übrigen Ergebnisse sind in den Zusatzinformationen enthalten.

Die Spearman-Korrelation wurde verwendet, um die Abhängigkeit zwischen den im Ergebnisabschnitt dargestellten miRs zu bewerten. Eine Heatmap wurde mit GraphPad Prism Version 9 berechnet. Mann-Whitney-U-Tests und Spearman-Korrelationen wurden verwendet, um die Zusammenhänge zwischen ausgewählten miRs und Patientenmerkmalen und Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu untersuchen. P < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Zur Beurteilung der Vorhersageleistung des ausgewählten miR wurden Analysen der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve durchgeführt. Die ROC-Kurve und die Fläche unter der Kurve (AUC) wurden durch Kreuzvalidierung basierend auf einem logistischen Regressionsmodell mit dem ausgewählten miR als einziger Variable und für ein Modell mit traditionellen Lipidmessungen berechnet. Zu den traditionellen Lipidmessungen gehörten LDL-C, HDL-C, Triglyceride, LDL/HDL und Lipoprotein (a).

Von den 60 in die CENIT-Studie einbezogenen Patenten19 wurden 13 Patienten aufgrund nicht auswertbarer NIRS-Daten (keine nicht schuldigen Plaques), fehlender Blutproben oder aufgrund von Qualitätskontrolltests nicht berücksichtigter Plasmaproben von der vorliegenden Studie ausgeschlossen (ergänzende Abbildung S1). ). Dies ergab 47 geeignete Patienten für statistische Analysen. Von den 177 analysierten miRs wiesen 160 miRs nachweisbare Konzentrationen bei ≥ 80 % der Patienten auf und wurden in die statistischen Analysen einbezogen. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Patienteneigenschaften zwischen Patienten mit und ohne lipidreichen Plaques (P < 0,05, Tabelle 1). Der Mittelwert (Standardabweichung) von maxLCBI4mm für Patienten mit und ohne lipidreiche Plaques beträgt 427,0 (85,8) bzw. 153,0 (91,0), und die entsprechenden Werte für den Gesamt-LCBI betragen 194,0 (75,6) und 52,7 (42,3) (Tabelle 2). ). Die Verteilung der maxLCBI4mm-Messungen in beiden Gruppen ist in der ergänzenden Abbildung S2 dargestellt.

Aus den univariablen Analysen zum Vergleich der miR-Konzentrationen zwischen Patienten mit und ohne lipidreicher Läsion: miR-miR-18a-5p (P = 0,008), miR-133b (P = 0,003), 15a-5p (P = 0,030), miR -320c (P = 0,042) und miR-423-5p (P = 0,047) waren die fünf miRs mit den kleinsten P-Werten. Allerdings war keiner der Vergleiche nach Bereinigung um mehrere Tests statistisch signifikant. In den multivariablen Analysen wurden zwei statistische Modelle mit zwei Sätzen von Prädiktoren geschätzt. Dazu gehörten ein Modell nur mit miRs und ein Modell mit sowohl miRs als auch etablierten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im Nur-miRs-Modell war miR-133b das miR, das am stärksten mit lipidreichen Koronarplaques bei Patienten mit stabiler KHK assoziiert war, entsprechend der prozentualen Präsenz im neu abgetasteten Datensatz durch Bootstrapping (82,6 %). Der geschätzte OR für miR-133b betrug 1,18, was darauf hindeutet, dass die Wahrscheinlichkeit von lipidreichen Plaques mit jeder Zunahme von miR-133b um 18 % zunimmt. Im Modell mit miRs und etablierten CVD-Risikofaktoren blieb miR-133b mit einer Präsenz von 84,2 % im neu abgetasteten Datensatz und einem OR von 1,15 die Variable, die am stärksten mit koronaren lipidreichen Plaques assoziiert war. Die zehn wichtigsten miRs und die zehn wichtigsten miRs und CVD-Risikofaktoren für die beiden Sätze von Prädiktoren sind in Tabelle 3 aufgeführt, wobei miR-133b die einzige ausgewählte Variable in beiden Modellen ist. Weitere Ergebnisse sind in der Ergänzungstabelle S1 enthalten, und eine Heatmap, die die Abhängigkeit zwischen den in Tabelle 3 dargestellten miRs veranschaulicht, ist in der Ergänzungsabbildung S3 dargestellt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen miR-133b und Patientenmerkmalen oder Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt (Ergebnisse nicht angezeigt). Aus den ROC-Analysen ergab sich, dass die kreuzvalidierte AUC für ein logistisches Regressionsmodell mit miR-133b als einzige Variable 0,70 betrug (95 %-Konfidenzintervall von 0,55 bis 0,84), was den potenziellen Vorhersagewert von miR-133b unterstreicht (ergänzende Abbildung S4). ). Zum Vergleich: Die ähnlichen Werte für ein logistisches Regressionsmodell einschließlich traditioneller Lipidmessungen (LDL-C, HDL-C, Gesamttriglyceride, Lipoprotein (a) und LDL/HDL) betrugen 0,67 (95 %-Konfidenzintervall von 0,51 bis 0,81).

In der vorliegenden Studie untersuchten wir den Zusammenhang zwischen 160 Plasma-miRs und lipidreichen Koronarplaques, gemessen mit NIRS, bei Patienten mit stabiler CAD. Unsere Studie zeigte, dass (1) miR-133b das am stärksten mit lipidreichen Koronarplaques assoziierte miR war und (2) die Assoziation zwischen miR-133b und lipidreichen Koronarplaques durch die Einbeziehung etablierter CVD-Risikofaktoren nicht beeinflusst wurde.

Koronare Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Gefäßerkrankung mit multifaktoriellem Ursprung, die eine Endothelschädigung auslöst und dadurch eine subendotheliale Infiltration und Akkumulation von Lipoproteinen und Immunzellen wie Makrophagen sowie die anschließende Bildung koronarer atherosklerotischer Läsionen verursacht24. Makrophagen spielen eine wichtige Rolle im atherosklerotischen Prozess sowie bei der Plaquebildung und -stabilisierung, indem sie lokale Entzündungen auslösen und aufrechterhalten, die die Lipoproteinretention fördern25. miR-133b, das vom MIR133b-Gen kodiert wird und sich auf Chromosom 6p12.2 befindet, wird bekanntermaßen in der Skelettmuskulatur exprimiert und spielt eine wesentliche Rolle bei Makrophagenfunktionen und -prozessen im Zusammenhang mit der Muskelentwicklung, dem Muskelzellstoffwechsel und der Homöostase26. Es wurde auch festgestellt, dass miR-133b an vielen Signalwegen im Zusammenhang mit der Pathogenese der koronaren Atherosklerose beteiligt ist, beispielsweise am Notch-Signalweg27,28,29. Eine aktuelle Studie an atherosklerotischen Mausmodellen (nur Männer) zeigte, dass die Herunterregulierung von miR-133b den Notch-Signalweg durch eine erhöhte Proteinexpression von Mastermind-like 1 hemmte und anschließend die atherosklerotische Pathologie unter anderem durch eine Verringerung der Fläche anfälliger Plaques verbesserte29 . Interessanterweise zeigten sie auch, dass eine Herunterregulierung von miR-133b und eine Hemmung des Notch-Signalwegs die Proliferation und Migration von Makrophagen unterdrückten und die Apoptose von Makrophagen förderten. Auch wenn der Zusammenhang zwischen miR-133b, Mastermind-like 1 und Makrophagen in den verschiedenen Stadien der Atherosklerose weiter untersucht werden muss, stützt diese Studie unsere Ergebnisse und legt nahe, dass miR-133b mit Koronarplaques zusammenhängt und dass steigende Konzentrationen ungünstige Auswirkungen haben zur Anfälligkeit für koronare Plaques. miRs wurden als mögliche neue und wirksame prognostische und diagnostische Biomarker sowohl für akute als auch chronische Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht10,30,31,32,33,34,35,36,37. Beispielsweise werden miRs als Ergänzung zu Troponin bei der Diagnose einer ST-Strecken-Hebung MI38 untersucht. Es wurde gezeigt, dass sowohl miR-133a als auch miR-133b kurz nach der Myokardischämie ansteigen, noch bevor der Troponinspiegel seinen Höhepunkt erreicht39. miR-133a und miR-133b werden von unterschiedlichen Loci transkribiert, haben aber eine nahezu identische reife Sequenz und unterscheiden sich nur in einer Base am 3'-Terminus. miR-133a ist bekanntermaßen herzspezifisch und wichtig für die Herzpathologie, und eine erhöhte Konzentration von miR-133a während einer Myokardischämie weist auf eine Herzschädigung hin40. Andererseits ist bekannt, dass miR-133b nicht besonders häufig in Herzzellen vorkommt, aber es ist unter anderem an der Regulierung atherosklerotischer Plaques in Richtung Instabilität und Ruptur beteiligt41. In der vorliegenden Studie fanden wir einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Konzentration von miR-133b und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von lipidreichen Koronarplaques und keinen Zusammenhang zwischen miR-133a und lipidreichen Koronarplaques. Daher könnte die erhöhte Konzentration von miR-133b während einer Myokardischämie eher mit der Destabilisierung von Plaques als mit einem Ausdruck einer Herzschädigung zusammenhängen. Insgesamt ist zu beachten, dass miR-133b bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht umfassend untersucht wird und die vorhandenen Studien widersprüchliche Ergebnisse zeigen. Im Gegensatz zu unseren Erkenntnissen fanden Kumar et al.34 eine verringerte Konzentration von miR-133b mit zunehmendem Schweregrad der CAD.

Bisher haben nur wenige Studien den Zusammenhang zwischen zirkulierenden miRs und anfälligen Koronarplaque-Eigenschaften untersucht, die mithilfe fortschrittlicher invasiver Bildgebungstechniken wie NIRS, IVUS und/oder optischer Kohärenztomographie (OCT) gemessen wurden13,14,15,16,17 ,18. Diese Studien waren durch die Einbeziehung einiger vordefinierter miR-Kandidaten mit insgesamt 21 analysierten miRs eingeschränkt, und miR-133b gehörte nicht zu den analysierten miRs. In einer kürzlich durchgeführten IVUS-Studie wurde festgestellt, dass sechs miRs im zirkulierenden Plasma (miR-15a-5p, miR-30e-5p, miR-92a-3p, miR-199a-3p, miR-221-3p und miR-222-3p) assoziiert sind mit koronarem Plaque-nekrotischem Kernvolumen und drei miRs (miR-15a-5p, miR-93-5p und miR-451a), die mit einer beobachteten Rückbildung der Plaquebelastung nach 12 Wochen Aerobic-Training verbunden sind17. Interessanterweise wurde festgestellt, dass miR-15a-5p, miR-30e-5p und miR-199a-3p an der Regulierung von Atherosklerose-bezogenen Signalwegen beteiligt sind, einschließlich der Fettsäurebiosynthese und des Fettsäurestoffwechsels. Von allen von Taraldsen et al.17 entdeckten miRs wurde nur miR-92a von anderen analysiert16,18. Diese konnten jedoch keine Korrelation zwischen miR-92a und den mit OCT bzw. IVUS gemessenen Koronarplaque-Eigenschaften nachweisen. Studien haben gezeigt, dass miRs Zellen und verschiedene mit koronarer Atherosklerose verbundene Pfade beeinflussen können, die die verletzlichen Merkmale der Plaques beeinflussen können13,42,43. Wir präsentieren miR-133b als potenziellen neuen Biomarker für den Lipidgehalt in Koronarplaques, einem gefährdeten Plaquemerkmal, von dem bekannt ist, dass es das Risiko künftiger kardiovaskulärer Ereignisse erhöht6. Nach unserem besten Wissen hat keine andere Studie den Zusammenhang zwischen miR-133b und lipidreichen Koronarplaques oder anderen gefährdeten Koronarplaquemerkmalen untersucht.

Eine offensichtliche Einschränkung in der vorliegenden Studie ist die geringe Stichprobengröße und die große Anzahl analysierter miRs. Eine umfassende Suche nach miRs ermöglicht jedoch die Erkennung potenziell wichtiger miRs im Zusammenhang mit lipidreichen Koronarplaques, die bei der Auswahl potenzieller miRs möglicherweise übersehen werden. Darüber hinaus war es die am stärksten erkrankte, nicht ursächliche Läsion, die in der vorliegenden Studie untersucht wurde, und der allgemeine Krankheitsstatus des Koronarbaums wurde nicht berücksichtigt. Dies könnte die Konzentration von miRs im Plasma sowie das durch PCI induzierte Gefäßtrauma und möglicherweise auch die Statintherapie beeinflusst haben. Die YELLOW-Studie stellte Veränderungen im Lipidgehalt nach einer kurzen und intensiven Statintherapie im Vergleich zur Standardstatintherapie fest44. Die CENIT-Studie kam diesem Ziel entgegen, indem sie Patienten unter stabiler Statintherapie mit unverändertem Statintyp und unveränderter Statindosierung einschloss, beginnend mindestens 6 Wochen vor der Aufnahme19. Eine Stärke der vorliegenden Studie ist die fortschrittliche Koronarbildgebungstechnologie und die Dateninterpretation durch eine unabhängige Kerneinrichtung. Schließlich gibt es bei verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen Geschlechtsunterschiede, und dies kann auch für miR-Konzentrationen gelten35,45,46. Geschlechtsunterschiede können zusammen mit vielen anderen Faktoren wie der Art der Probe (Plasma oder Serum), der Probenqualität, der Normalisierungsmethode, der ethnischen Zugehörigkeit usw. die schlechte Reproduzierbarkeit zwischen bestehenden Studien erklären. Für eine mögliche klinische Anwendung von miRs ist ein standardisiertes Protokoll erforderlich ein geschlechtsspezifischer Ansatz ist notwendig. In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang zwischen miR-133b und lipidreichen Koronarplaques in einer überwiegend männlichen Bevölkerung festgestellt. Dies muss bei der Interpretation unserer Ergebnisse berücksichtigt werden.

In der vorliegenden Studie haben wir herausgefunden, dass miR-133b das miR war, das bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit am stärksten mit lipidreichen Koronarplaques assoziiert war. Die Wahrscheinlichkeit von lipidreichen Koronarplaques stieg mit zunehmender Konzentration von miR-133b. Auch wenn die Beweise für einen Zusammenhang bescheiden waren, stützt unsere Studie aktuelle Beweise, die auf ungünstige Auswirkungen einer erhöhten Konzentration von miR-133b bei koronarer Atherosklerose hinweisen. Somit könnte miR-133b ein potenzieller zirkulierender Biomarker für lipidreiche Koronarplaques und das Risiko eines zukünftigen Herzinfarkts sein. Der prognostische Wert und die klinische Relevanz von miR-133b müssen jedoch in größeren Kohorten beurteilt werden.

Alle durch qPCR quantifizierten miR-Daten und der in statistischen Analysen der vorliegenden Studie verwendete Datensatz sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Herzinfarkt

MicroRNA/microRNAs

Koronare Herzkrankheit

Maximaler Lipid-Kernbelastungsindex innerhalb eines 4-mm-Segments über die gesamte Läsion

Lipid-Kernbelastungsindex

Nahinfrarotspektroskopie

Herzkreislauferkrankung

Einfluss von Herztraining auf den Lipidgehalt in koronaren atheromatösen Plaques, bewertet durch Nahinfrarot-Spektroskopie-Studie

Perkutane Koronarintervention

Intravaskulärer Ultraschall

Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte

Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte

Quantitative Polymerase-Kettenreaktion

Reverse Transkription

Komplementäre DNA

Quantifizierungszyklus

Wahrscheinlichkeit

Betriebscharakteristik des Empfängers

Fläche unter der Kurve

Optische Kohärenztomographie

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Qiagen Genomic Services in Hilden, Deutschland, führte die Isolierung und Quantifizierung von miRs durch. KCRI in Krakau, Polen, analysierte NIRS-Bilder. Wir danken allen Mitwirkenden für den Abschluss der CENIT-Studie.

Open-Access-Finanzierung durch die Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie. Diese Studie wurde durch Zuschüsse des norwegischen Gesundheitsverbandes, des Verbindungsausschusses für Bildung, Forschung und Innovation in Zentralnorwegen (Samarbeidsorganet) und des gemeinsamen Forschungsausschusses zwischen dem St. Olavs-Krankenhaus und der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der norwegischen Universität unterstützt für Wissenschaft und Technologie, NTNU (FFU).

Abteilung für Durchblutung und medizinische Bildgebung, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Trondheim, Norwegen

Julie Caroline Sæther, Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo, Maria Dalen Taraldsen, Rune Wiseth, Erik Madssen und Anja Bye

Abteilung für Kardiologie, St. Olavs Hospital, Trondheim, Norwegen

Julie Caroline Sæther, Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo, Rune Wiseth, Erik Madssen & Anja Bye

Nationale Beratungseinheit für Bewegungstraining als Medizin bei Herz-Lungen-Erkrankungen, Trondheim, Norwegen

Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo

Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Bruna Gigante

Abteilung für klinische und molekulare Medizin, Norwegische Universität für Wissenschaft und Technologie, Trondheim, Norwegen

Turid Follestad

Klinische Forschungseinheit Mittelnorwegen, St. Olavs Hospital, Trondheim, Norwegen

Turid Follestad

Abteilung für Forschung und Innovation, Universitätskrankenhaus Akershus, Lørenskog, Norwegen

Helge Rørvik Røsjø & Torbjørn Omland

KG Jebsen Center for Cardiac Biomarkers, Universität Oslo, Oslo, Norwegen

Helge Rørvik Røsjø & Torbjørn Omland

Abteilung für Kardiologie, Abteilung für Medizin, Universitätskrankenhaus Akershus, Lørenskog, Norwegen

Torbjørn Omland

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Das Manuskript wurde von allen Autoren überprüft, bearbeitet und genehmigt. JCS: formale Analyse, Untersuchung, Visualisierung und Verfassen eines Originalentwurfs. EKV: Konzeptualisierung, Methodik, Ressourcen. MDT: Untersuchung. BG: Konzeptualisierung. TF: Methodik, formale Analyse. HRR: Konzeptualisierung. ZU: Konzeptualisierung. RW: Konzeptualisierung, Methodik. EM: Konzeptualisierung, Methodik, Supervision. AB: Konzeptualisierung, Methodik, Untersuchung, Betreuung, Finanzierungseinwerbung.

Korrespondenz mit Julie Caroline Sæther.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sæther, JC, Vesterbekkmo, EK, Taraldsen, MD et al. Zusammenhänge zwischen zirkulierenden microRNAs und lipidreichen Koronarplaques, gemessen mit Nahinfrarotspektroskopie. Sci Rep 13, 7580 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34642-6

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Eingegangen: 18. März 2023

Angenommen: 04. Mai 2023

Veröffentlicht: 10. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34642-6

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Zusammenhänge zwischen zirkulierenden microRNAs und Lipiden